Hội chứng Cushing và rối loạn tâm thần

Thực hành lâm sàng

BỆNH ÁN 1:

BN nam, 41 tuổi, nhập viện bệnh viện Đại Học Tsukuba vào tháng 1/1996 vì không ngủ, kích thích tâm thần vận động, lo âu nhiều và đứng ngồi không yên. BN đã bị đái tháo đường lúc 35 tuổi, vì bệnh đái tháo đường không được kiểm soát tốt nên đã được nhập viện. BN trước kia là một người trầm lặng, sau khi nhập viện đôi lúc BN trở nên cáu kỉnh, dễ kích thích.

Khám lúc nhập viện, chiều cao 162cm cân nặng 51,6kg (BMI: 19,7 kg/m²), HA: 170/106mm Hg, bị chàm ở hai bên bàn chân. Mẹ của BN bị đái tháo đường, người anh của BN bị TTPL, sau nhập viện, BN trở nên kích động, hưng cảm, dễ bị kích thích và đứng ngồi không yên nên được chuyển đến khoa tâm thần.

Xét nghiệm cận lâm sàng Na⁺⁺ là 136 mmol/L, K⁺ là 4 mmol/L. Đường huyết 18,8 mmol/L, Hacmoglobin A_1C 13%, Corticotropin immunoreactivity 0,7 pmol/L (N= 1,6-11,9). GH: 11,5µg/L (N <0.6), Prolactin 15,7 µg/L (N 1,5-9,7), Cortisol huyết thanh tăng và không thay đổi theo nhịp trong ngày (610 nmol/L lúc 8 giờ 670 nmol/L lúc 20 giờ) Lượng adrenaline, noradrenaline và dopamine trong máu bình thường.

CT bụng cho thấy phì đại tuyến thượng thận hai bên (5X4X3 cm hai bên) với nhiều hình ảnh dạng nốt đường kính khoảng 1cm, không đóng vôi trong khối u và không có hạch kèm theo. MRI tuyến yên bình thường.

BN được chẩn đoán rối loạn khí sắc giai đoạn hưng cảm do tăng sản hột tuyến thượng thận hai bên, không lệ thuộc tuyến yên (AIMAH). Được điều trị với thuốc CLT, tình trạng hưng cảm giảm dần. Khối u tuyến thượng thận hai bên được phẫu thuật cắt bỏ. Sau phẫu thuật, khí sắc người bệnh trở lại bình thường và được xuất viện trong tình trạng sức khoẻ tốt với điều trị Hormone thay thế 25mg Cortisol mỗi ngày. Lần tái khám cuối cùng tháng 4/1996, BN hoàn toàn khoẻ mạnh

BỆNH ÁN 2:

BN nữ 31 tuổi, thường than đau lưng dữ dội và khó khăn khi đi lên thang lầu trong thời gian 6 tháng. Cô ta ghi nhận tăng cân 4kg và nổi mụn trong năm vừa qua và trở nên mau nhạy cảm, dễ khóc lóc và không có kinh nguyệt tử khi ngưng uống thuốc ngừa thai 4 tháng trước đây. Không ghi nhận nhức đầu, không rối loạn thị lực và không dùng những huốc gì khác ngoài trừ thuốc giảm đau đơn thuần.

Thăm khám lâm sàng ghi nhận mập kiểu trung tâm với khối mỡ ở cổ và lưng, sậm da, da mỏng với nhiều vết trầy xước, vết nứt ở bụng màu tím, cơ tứ chi yếu và teo (sức cơ 4/5). Huyết áp: 160/90mm Hg.

Xét nghiệm cận lâm sàng ghi nhận giảm Kali huyết (2mmol/L), tăng bạch cầu nhẹ, giảm Lympho, tăng Alkaline Phosphatase, giảm LH và FSH.  X-quang và CT cột sống ghi nhận loãng xương và gãy lún xương ở T12, L1 và L2.

Thăm khám hội chứng Cushing cho thấy lượng Cortisole tự do trong nước tiểu 24 giờ và lượng Cortisol trong máu tăng cao, không bị ức chế bởi lượng nhỏ Dexamethasone, ACTH tăng cao, xác nhận hội chứng Cushing lệ thuộc tuyến yên.

Nghiệm phát ức chế với liều cao Dexamethasone không được tiến hành vì bệnh nhân xuất hiện tình trạng loạn thần do Steroid với các triệu chứng hoang tưởng và trầm cảm, được điều trị với Haloperidol. Kích thích với CRH làm gia tăng Cortisol (221 %) và ACTH (567%), gợi ý bệnh lý phụ thuộc tuyến yên.

MRI tuyến yên với gadolinium không ghi nhận tổn thương. So sánh mẫu 2 bên xoang đá dưới được thực hiện cho thấy độ chênh lệnh ACTH trung ương và ngoại vi ở mức 7,7 so với mức cơ bản, tăng tới 9,4 sau khi kích thích với CRH, xác nhận lần nữa bệnh Cushing.

BN được bắt đầu điều trị với Metyrapone để kiểm soát tình trạng tăng cortisol trong máu. Tuy nhiên BN bị sốt nhẹ với gia tăng transaminase và alkaline phosphatase. Không ghi nhận ổ nhiễm trùng khu trú. Xét nhiệm huyết thanh viêm gan A,B và C âm tính. X-quang phổi và cấy nhiều lần máu, nước tiểu và đờm BK đều âm tính. Siêu âm bụng cho thấy gan nhiễm mỡ. CT bụng không thấy khối choáng chỗ trong gan. BN được điều trị với Sulperazone. Men gan trở lại bình thường và lượng cortisol giảm từ 2270nmol/L xuống 570nmol/L vào ngày thứ 12 sau khi điều trị với Metyrapone. Ngay ngày hôm đó BN đột ngột sốt cao 39,5 độ C, suy hô hấp và tụt huyết áp. X quang phổi cho thấy thâm nhiễm vùng cuống phổi 2 bên với hình dáng thâm nhiễm phế nang lan tỏa ở vùng thấp. BN được giúp thở nhân tạo và săn sóc tích cực. Xét nghiệm dung dịch rửa phế nang ghi nhận Pneumocystis carinii và Cytomegalovirus. Xét nghiệm HIV âm tính. BN được cho liều cao Trimethoprim-Sulfamethoxazole, Methylprednisolone và Ganciclovir.

BN hồi phục sau giai đoạn nhiễm trùng và được tiến hành phẫu thuật u tuyến yên  nhỏ (microadenoma) xuyên xương bướm, sáng sau khi mổ lượng cortisol vẫn còn cao 1120nmol/L, chứng tỏ bệnh vẫn còn. Phẫu thuật lấy tuyến yên toàn bộ được tiến hành. Lượng cortisol buổi sáng sau khi mổ giảm còn 87nmol/L. Sau mổ BN bị đái tháo nhạt nhưng đáp ứng tốt với Desmopressil và được điều trị hormone thay thế cho tình trạng suy giảm tuyến yên toàn bộ.

BỆNH ÁN 3:

TS là một bệnh nhân nữ, người da trắng, 40 tuổi, được chẩn đoán viêm cầu thận tăng sinh màng (membranoproliferative GNP) và được điều trị Prednisone 20mg/ngày. Trong vòng 10 ngày sau khi bắt đầu điều trị, BN gia tăng khí sắc, nói nhiều, ngủ giảm từ 8giờ xuống 6giờ mỗi đêm, tăng hoạt động. BN luôn nói rằng “căn nhà của tôi chưa bao giờ sạch như thế này cả”. Khi ngưng thuốc Prednisone trong vòng 2 tuần tình trạng tâm thần trở lại bình thường.

THẢO LUẬN

Hội chứng Cushing là biểu hiện của tình trạng dư thừa Glucocorticoid do nhiều nguyên nhân khác nhau. Chứng này có tỉ lệ bệnh cao và tỉ lệ tử vong đáng kể do ảnh hưởng nhiều cơ quan cùng lúc, được mô tả lần đầu tiên bởi Dr. Harvey Cushing năm 1912. Hội chứng này có thể lệ thuộc tuyến yên hoặc không lệ thuộc tuyến yên. Bệnh Cushing chiếm tỉ lệ 60-70% tình trạng tăng cortisol nội sinh do tuyến yên tăng tiết ACTH. Hội chứng Cushing do thuốc hay gặp nhất, vì khuynh hướng sử dụng nhiều Glucocorticoid, nhiều dược phẩm chứa Glucocorticoid, kể cả những dược phẩm bán không cần toa cũng như các thuốc cây cỏ. Khi nghi ngờ hội chứng Cushing phải hỏi kĩ tiền căn sử dụng thuốc, tiến hành làm các xét nghiệm sinh hoá, chẩn đoán hình ảnh để định vị nguồn gốc của rối loạn này. Không có một xét nghiệm nào nhạy cảm và đặc hiệu 100%.

Rối loạn nội tiết có thể gây ra những triệu chứng tâm thần khó phân biệt với bệnh tâm thần nguyên phát. Những triệu chứng cơ thể của bệnh nội tiết giúp chẩn đoán phân biệt, nhưng những triệu chứng này không hiện diện thường xuyên. Rối loạn nội tiết hay gây những triệu chứng tâm thần là rối loạn tuyến giáp và tuyến thượng thận. Cơ chế bệnh sinh có thể do rối loạn sự tương tác giữa hormone nội tiết và các chất dẫn truyền thần kinh. Gần đây có nhiều nghiên cứu vai trò của stress trong đời sống ảnh hưởng lên sự xuất hiện rối loạn nội tiết như bệnh Cushing và bệnh Graves.

Triệu chứng tâm thần trên BN bị hội chứng Cushing rất đa dạng, phần lớn Bn cảm thấy mệt mỏi, 75% có khí sắc trầm cảm trong đó trầm cảm trung bình và nặng chiếm 60%. Độ nặng nhẹ của rối loạn trầm cảm hình như không bị ảnh hưởng bởi nguyên nhân gây ra hội chứng Cushing. Thường gặp ở nữ nhiều hơn nam.

Tình trạng cảm xúc không ổn định, dễ cáu kỉnh, giảm tính dục, lo âu và nhạy cảm với kích thích bên ngoài cũng thường gặp. Ngoài ra BN thường hay né tránh giao tiếp do xấu hổ vì thay đổi của cơ thể mình.

Rối loạn hoang tưởng, ảo giác và giải thể nhân cách gặp trong 5-15% trường hợp.

Rối loạn hoạt động nhận thức cũng thường gặp chiếm tỉ lệ 83%, biểu hiện bởi sự giảm tập trung và giảm trí nhớ. Mức độ nặng nhẹ có liên quan với nồng độ Cortisol và ACTH trong máu. Cortisol tăng hoạt động kích thích glutamine và giảm hoạt động của Neurotropin dẫn đến teo tế bào thần kinh và sợi gai ở vùng hải mã và vỏ não.

Loạn thần và hưng cảm ít gặp hơn trầm cảm, chiếm tỉ lệ 3-8% số trường hợp Cushing, trong đó 40% gặp trong u tuyến thượng thận (Adrenal Carcinoma).

Sử dụng thuốc Steroid cũng gây rối loạn tâm thần, tỉ lệ tăng tuỳ theo liều lượng thuốc, dưới 40mg/ngày Prednisone tỉ lệ mắc rối loạn tâm thần dưới 2% liều lượng trên 80mg/ngày Prednisone, tỉ lệ mắc tăng tới 20%. Khi ngưng Steroid thường gây các triệu chứng như: trầm cảm, chán ăn, yếu cơ, đau khớp. Ngoài ra một số triệu chứng khác cũng có thể gặp như cảm xúc không ổn định, giảm trí nhớ, sảng. Những triệu chứng này đôi khi kéo dài tới 8 tuần sau khi ngưng thuốc.

Chẩn đoán phân biệt rối loạn trầm cảm do hội chứng Cushing và rối loạn trầm cảm chủ yếu (Major Depressive Disorder) đôi khi có khó khăn. Cả hai rối loạn này đều giảm thời gian xuất hiện giấc ngủ REM đầu tiên, có tình trạng tăng nồng độ Cortisol trong máu cũng như những bất thường khi thực hiện nghiệm DST. Triệu chứng cơ thể đặc biệt của hội chứng Cushing giúp chẩn đoán phân biệt cũng như tình trạng dễ cáu kỉnh, cảm xúc không ổn định, ít gặp cảm giác bị tội và vô vọng. Ngoài ra bệnh nhân trầm cảm do hội chứng Cushing thường cảm thấy khoẻ hơn lúc buổi sáng, khác với cảm giác gia tăng nặng nề lúc buổi sáng ở trong rối loạn trầm cảm chủ yếu.

Ngoài các biến chứng tâm thần kinh kể trên, BN Cushing thường bị ảnh hưởng lên nhiều cơ quan khác như: 

Hệ miễn dịch

Glucocorticoid ức chế hoạt động hệ thống miễn dịch do tác động trên sự di chuyển, chức năng và quá trình tự huỷ của tế bào miễn dịch, gây nên tình trạng giảm Lympho, giảm sản xuất Cytokine và giảm hiện tượng thực bào. Glucocorticoid ngăn chặn bạch cầu đa nhân tích tụ tại vị trí bị viêm. Tính năng này có ích trong những trường hợp viêm nhiễm, bệnh lý tự miễn và trường hợp sau ghép tạng. Nhưng ở BN bị hội chứng Cushing gia tăng nguy cơ nhiễm trùng, nhất là những bệnh lý nhiễm trùng cơ hội như Pneumocystis carinii và Cytomegalovirus, viêm gan siêu vi, lao, nấm Aspergillus. Ở BN bị hội chứng Cushing có thể không có phản ứng sốt đối với tình trạng nhiễm trùng.

Chuyển hoá đường và chất béo

Glucocorticoid gia tăng hiện tượng tân sinh đường. Độ dung nạp glucose bất thường chiếm tỉ lệ 39-94% BN Cushing. Một vài BN chỉ được điều trị đái tháo đường mà không được chẩn đoán thật sự là do hội chứng Cushing. Khát nước và tiểu nhiều phản ánh tình trạng tăng đường huyết xảy ra ở khoảng 10% BN.

Tình trạng gia tăng Cortisol kéo dài thường phối hợp với sự gia tăng Triglyceride, VLDL, LDL Cholesterol. Hiện tượng tích tụ mỡ có thể toàn thể ở trẻ em nhưng thường khu trú ở nguời lớn chủ yếu vùng lưng cổ và trên xương đòn.

Bệnh lý tim mạch

Tăng huyết áp thường gặp ở hội chứng Cushing chiếm tỉ lệ 47-90%. Cơ chế chưa được rõ ràng, có thể qua trung gian sự ức chế sản xuất tại chỗ Nitric oxide. BN với tình trạng gia tăng Glucocorticoid có nhiều nguy cơ bệnh tim mạch.

Hệ thống cơ xương và mô liên kết

Hội chứng Cushing gây ra loãng xương, gặp ở hầu hết BN, đau lưng là triệu chứng khởi đầu trên 58% BN. Có thể có gãy xương bệnh lý ở xương sống, xương sườn, xương bàn chân, 15-20% BN bị xẹp đốt sống phát hiện được qua X-quang. Hấp thụ vitamin D bị giảm và tăng bài tiết calcium qua thận, gây sỏi niệu. Trẻ em bị hội chứng Cushing sẽ bị tổn thương sự tăng trưởng cơ thể. Glucocorticoid cũng ức chế sự tiết và hoạt động của Hormone tăng trưởng (GH). Tình trạng teo cơ thường được ghi nhận ở vùng cơ gốc chi, rõ rệt nhất ở chi dưới.

Mắt

Đục thuỷ tinh thể dưới bao phía sau có thể phát triển khi tình trạng gia tăng Cortisol kéo dài cũng như sử dụng thuốc Steroid. Glucocorticoid có thể tăng áp lực nội nhãn và làm nặng thêm Glaucoma có sẵn.

Hệ tiêu hoá

Loét dạ dày, một biến chứng của điều trị Steroid lâu ngày, có thể do ức chế tổng hợp Prostaglandin. Viêm tụy do Steroid cũng được ghi nhận.

Hệ sinh dục

Do tăng androgen ở phụ nữ và tăng Cortisol ở nam giới. Triệu chứng này thường gặp, 75% phụ nữ còn hoạt động sinh dục bị mất kinh, nam giới thường bị giảm tính dục, một số có lông mọc thưa và tinh hoàn mềm.

BẢNG 1

Phân loại hội chứng Cushing

 ACTH-Dependent

Pituitary ACTH-secreting tumour (Cushing’s disease)

• Microadenoma
• Macroadenoma

Ectopic ACTH-secreting tumour

• Small cell bronchial carcinoma
• Pancreatic islet tomour.
• Carcinoid tumours from lung, thymus, gut, ovary, pancreas.
• Medullary thyroid carcinoma.
• Phaeochromocytoma.

Ectopic CRH-secreting tumour (very rare)

ACTH-Independent (Adrenal)

• Adrenal adenoma
• Adrenal carcinoma.
• Micronodular hyperoplasia (including Carney’s complex)
• Bilateral macronodular hyperplasia.

Exogenous/Iatrogenic factors are the most common causes of Cushing’s syndrome.

ĐIỀU TRỊ:

Phương pháp điều trị bệnh Cushing tốt nhất là phẫu thuật.

Các thuốc ức chế sự tiết Cortisol như Ketoconazol, Metyrapon, Mitotan.

Trường hợp bướu tiết ACTH lạc chỗ, điều trị cắt bỏ bướu.

Bướu tuyến thượng thận, chủ yếu là phẫu thuật.

Rối loạn trầm cảm và lo âu sau khi điều trị ổn định hội chứng Cushing, phần lớn các triệu chứng này biến mất

Ngừa rối loạn loạn thần và hưng cảm trong khi điều trị với thuốc Corticosteroid có thể dùng Lithium, thuốc chống loạn thần.

Khi ngưng điều trị Corticosteroid nên giảm liều dần dần.